Het eerste station van de Noord-Brabantse provinciehoofdstad Den Bosch opende in 1868. Dit was een houten station iets ten noorden van de huidige locatie, dat in 1896 werd vervangen door een bakstenen gebouw op de plaats waar nu het huidige stationsgebouw staat. Dit station is in 1944 zwaar beschadigd geraakt tijdens de bevrijding van Den Bosch, waarna in 1951 een nieuw station werd geopend naar ontwerp van Sybold van Ravesteyn. In 1998 werd dit station wederom vervangen door een nieuwer exemplaar, waarbij er ook een tweede eilandperron in gebruik kwam. De overkappingen boven perrons 1, 3 en 4 zijn nog wel afkomstig uit 1896.

Op 3 april 2019 staat FLIRT 2208 samen met de 2218 op spoor 4b te wachten op vertrek als sprinter naar Deurne, terwijl op spoor 6b zojuist de intercity naar Heerlen is gearriveerd.

Door defecten aan het remsysteem zijn gedurende 2020 alle stellen DDZ aan de kant gezet. In 2021 bouwde men de inzet van het materieel weer op, te beginnen bij het traject Roosendaal - Zwolle. Op 16 december 2021 staat zeswagenstel 7846 op spoor 1 van station 's-Hertogenbosch als intercity naar Zwolle.

De pas gemoderniseerde VIRMm 9516 is onderweg van Alkmaar naar Maastricht en maakt daarbij een stop op spoor 6 in Den Bosch, 9 februari 2022. Als we deze foto vergelijken met bovenstaande is hier duidelijk het verschil te zien tussen de historische overkappingen van perrons 1 t/m 4 en de moderne overkapping boven perron 6/7.

Op 8 juni 2022 maakte Plan V 466 'de Karel' een afgehuurde rit van 's Hertogenbosch naar Zandvoort en weer terug. Links de aankomst in de ochtend, rechts het vertrek naar de standplaats later in de namiddag.

Wegens werkzaamheden of andersoortige omleidingen komt het regelmatig voor dat de ICE tussen Amsterdam en Frankfurt moet omrijden via Den Bosch, waar dan ook een extra stop wordt ingepland. Links maakt treinstel 4004 op 22 juni 2022 een stop langs perron 7, rechts nadert een onbekend stel het station op 19 februari 2023.

Op 20 april 2023 is de 303001 'Carin' van Strukton samen met meetrijtuig SIM-12 'Annet' bezig met het meten van de wissels naar de in onbruik geraakte sporen ten zuidoosten van het station.

Op 23 april 2023 werd door het Stoomgenootschap de Bossche Bollenexpress georganiseerd. Hierbij werd er met loc 01 1075 van de SSN en negen rijtuigen een rondrit door het land gereden tussen Den Bosch en Haarlem. We zien de trein hier 's avonds bij terugkomst op spoor 7 van station 's-Hertogenbosch.

In 2023 mocht Mat.'36-stel 252 van het Spoorwegmuseum deel uitmaken van een tentoonstelling over de elektrificatie van het Middennet in de jaren '30. Op 21 mei 2023 werd het treinstel door Hondekop 368 en Muizeneus 273 van Blerick naar Utrecht gebracht. De foto toont de doorkomst van het transport in 's-Hertogenbosch.